“建鄴”之名源于南京古地名。漢獻帝建安十七年（212年），東吳孫權為建帝王大業，改秣陵縣（今南京）為建業縣。晉太康元年（280年），武帝司馬炎改建業為秣陵，并將其西南部劃分為臨江縣。太康二年（281年），改臨江縣為江寧縣，設秣陵縣秦淮河以北為建業縣。翌年，改建業為建鄴，“建鄴”之名由此開始。鄴者，鄴城，河南古地名，系司馬氏發跡地，以建鄴為名，寓不忘故土之意。隋、唐、宋、元時，區境先后隸屬江寧縣、歸化縣、金陵縣、白下縣。明、清兩朝分屬上元、江寧兩縣。太平天國時代，境內一度成為軍政指揮中樞要地。中華民國元年（1912年），以秦淮河為界，河東、河西分屬江寧市和江東鄉。民國二十二年（1933年），南京開始設置區級建置，區境為第五區。翌年，秦淮河以西劃歸上新河區。1949年4月，境地解放。1950年6月南京重新劃區，原第五區改稱第四區，原上新河區改稱第十一區。1955年8月定名為建鄴區，1967年3月改為紅衛區，1973年12月恢復現稱。1978年，撤銷街道革命委員會，恢復街道辦事處。1984年，江東公社鳳凰二隊、三隊、躍進生產隊及上新河鎮的鳳凰西街、茶亭居委會所屬地段劃歸建鄴區。后經多次調整，至1995年4月，建鄴區下轄朝天宮、止馬營、安品街、莫愁湖、南湖、興隆6個街道。2002年10月，南京市進行新一輪區劃調整，劃出朝天宮、止馬營2個街道以及莫愁湖街道的部分地區，劃入江心洲鎮以及沙洲、雙閘街道的部分地區，形成南湖、濱湖、南苑、興隆、沙洲、雙閘、江心洲7個街道。2012年6月，南湖、濱湖街道合并為莫愁湖街道，形成莫愁湖、興隆、南苑、沙洲、雙閘、江心洲6個街道，至2018年年底未變。